Η Βυζαντινή Αυτοκρατορία μόνο κατ' όνομα υπήρχε τις παραμονές της Άλωσης. Ήταν περιορισμένη, κυρίως, στην περιοχή γύρω από την Κωνσταντινούπολη και σε κάποιες σκόρπιες περιοχές, όπως το Δεσποτάτο του Μυστρά. Οι θρησκευτικές έριδες, οι εμφύλιες διαμάχες, οι σταυροφορίες, η επικράτηση του φεουδαρχισμού και η εμφάνιση πολλών και επικίνδυνων εχθρών στα σύνορά της είχαν καταστήσει την πάλαι ποτέ Αυτοκρατορία ένα «φάντασμα» του ένδοξου παρελθόντος της.
Το Βυζάντιο σε εκείνη την κρίσιμη στιγμή της ιστορίας του με την οθωμανική λαίλαπα προ των πυλών του, δεν μπορούσε να ελπίζει παρά μόνο στη βοήθεια της καθολικής Ευρώπης, η οποία όμως ήταν μισητή στους κατοίκους της Κωνσταντινούλης. Η ύπαρξη «Ενωτικών» και «Ανθενωτικών» δίχαζε τους Βυζαντινούς. Ωστόσο, ο Κωνσταντίνος Παλαιολόγος έκανε μια απέλπιδα προσπάθεια, στέλνοντας πρεσβεία στον πάπα Νικόλαο Ε' για να ζητήσει βοήθεια. Ο Πάπας έβαλε και πάλι ως όρο την Ένωση των Εκκλησιών, αλλά αποδέχθηκε το αίτημα του αυτοκράτορα να στείλει στην Κωνσταντινούπολη ιερείς, προκειμένου να πείσουν τον λαό για την αναγκαιότητα της Ένωσης.
Οι απεσταλμένοι του Πάπα, καρδινάλιος Ισίδωρος και ο αρχιεπίσκοπος Μυτιλήνης Λεονάρδος, λειτούργησαν στην Αγία Σοφία, προκαλώντας την αντίδραση του κόσμου, που ξεχύθηκε στους δρόμους και γέμισε τις εκκλησίες, όπου λειτουργούσαν οι ανθενωτικοί με επικεφαλής τον μετέπειτα πατριάρχη Γεννάδιο Σχολάριο. Το σύνθημα που κυριαρχούσε ήταν «Την γαρ Λατίνων ούτε βοήθειαν ούτε την ένωσιν χρήζομεν. Απέστω αφ' ημών η των αζύμων λατρεία».
Το μίσος για τους Λατίνους δεν απέρρεε μόνο από δογματικούς λόγους. Η λαϊκή ψυχή δεν είχε ξεχάσει τη βαρβαρότητα που επέδειξαν οι Σταυροφόροι στην Πρώτη Άλωση της Κωνσταντινούπολης το 1204, ενώ αντιδρούσε στην οικονομική διείσδυση της Βενετίας και της Γένουας, που είχε φέρει στα πρόθυρα εξαθλίωσης τους κατοίκους της Αυτοκρατορίας, αλλά και στην καταπίεση των ορθοδόξων στις περιοχές, όπου κυριαρχούσαν οι καθολικοί.
Αντίθετα, οι Οθωμανοί φαίνεται ότι συμπεριφέρονταν καλύτερα προς τους χριστιανούς. Πολλοί χριστιανοί είχαν υψηλές θέσεις στην οθωμανική διοίκηση, ακόμη και στο στράτευμα, ενώ κυριαρχούσαν στο εμπόριο. Οι χωρικοί πλήρωναν λιγότερους φόρους και ζούσαν με ασφάλεια. Έτσι, στην Κωνσταντινούπολη είχε σχηματισθεί μία μερίδα που διέκειτο ευνοϊκά προς τους Οθωμανούς. Την παράταξη αυτή εξέφραζε ο Λουκάς Νοταράς με τη φράση «Κρειττότερον εστίν ειδέναι εν μέση τη πόλει φακιόλιον βασιλεύον Τούρκων ή καλύπτραν λατινικήν».
Από τις αρχές του 1453 ο Μωάμεθ προετοιμαζόταν για την κατάληψη της Κωνσταντινούπολης. Με έδρα την Ανδριανούπολη συγκρότησε στρατό 150.000 ανδρών και ναυτικό 400 πλοίων. Ξεχώριζε το πυροβολικό του, που ήταν ό,τι πιο σύγχρονο για εκείνη την εποχή και ιδιαίτερα το τεράστιο πολιορκητικό κανόνι, που είχαν φτιάξει Σάξωνες τεχνίτες. Στις 7 Απριλίου , ο σουλτάνος έστησε τη σκηνή του μπροστά από την Πύλη του Αγίου Ρωμανού και κήρυξε επίσημα την πολιορκία της Κωνσταντινούπολης.
Ο αγώνας ήταν άνισος για τους Βυζαντινούς, που είχαν να αντιπαρατάξουν μόλις 7.000 άνδρες, οι 2000 από τους οποίους μισθοφόροι, κυρίως Ενετοί και Γενουάτες, ενώ στην Πόλη είχαν απομείνει περίπου 50.000 κάτοικοι με προβλήματα επισιτισμού. Η Βασιλεύουσα περιβαλλόταν από ξηράς με διπλό τείχος και τάφρο. Το τείχος αυτό, που επί 1000 χρόνια είχε βοηθήσει την Κωνσταντινούπολη να αποκρούσει νικηφόρα όλες τις επιθέσεις των εχθρών της, τώρα ήταν έρμαιο του πυροβολικού του σουλτάνου, που από τις 12 Απριλίου άρχισε καθημερινούς κανονιοβολισμούς.
Οι Τούρκοι προσπάθησαν πολλές φορές να σπάσουν την αλυσίδα που έφραζε τον Κεράτιο κόλπο και προστάτευε την ανατολική πλευρά της Κωνσταντινούπολης. Στις 20 Απριλίου ένας στολίσκος με εφόδια υπό τον πλοίαρχο Φλαντανελλά κατορθώνει να διασπάσει τον τουρκικό κλοιό μετά από φοβερή ναυμαχία και να εισέλθει στον Κεράτιο, αναπτερώνοντας τις ελπίδες των πολιορκούμενων.
Ο Μωάμεθ κατάλαβε αμέσως ότι μόνο το πυροβολικό του δεν έφθανε για την εκπόρθηση της Πόλης, εφόσον παρέμεινε απρόσβλητος ο Κεράτιος. Με τη βοήθεια ενός ιταλού μηχανικού κατασκεύασε δίολκο και τη νύχτα της 21ης προς την 22α Απριλίου
, 70 περίπου πλοία σύρθηκαν από τον Βόσπορο προς τον Κεράτιο. Η κατάσταση για τους πολιορκούμενους έγινε πλέον απελπιστική, καθώς έπρεπε να αποσπάσουν δυνάμεις από τα τείχη για να προστατεύσουν την Πόλη από την πλευρά του Κεράτιου, όπου δεν υπήρχαν τείχη.
Η τελική έφοδος των Οθωμανών έγινε το πρωί της 29ης Μαΐου 1453. Κατά χιλιάδες οι στρατιώτες του Μωάμεθ εφόρμησαν στη σχεδόν ανυπεράσπιστη πόλη και την κατέλαβαν μέσα σε λίγες ώρες. Ο αυτοκράτορας Κωνσταντίνος Παλαιολόγος, που νωρίτερα απέκρουσε με υπερηφάνεια τις προτάσεις συνθηκολόγησης του Μωάμεθ, έπεσε ηρωικά μαχόμενος. Αφού έσφαξαν τους υπερασπιστές της Πόλης, οι Οθωμανοί Τούρκοι προέβησαν σε εκτεταμένες λεηλασίες και εξανδραποδισμούς. Το βράδυ, ο Μωάμεθ ο Πορθητής εισήλθε πανηγυρικά στην Αγία Σοφία και προσευχήθηκε στον Αλλάχ «αναβάς επί της Αγίας Τραπέζης», όπως αναφέρουν οι χρονικογράφοι της εποχής.